Benzodiazepines drug profile
Les benzodiazépines: fiche drogue
Les benzodiazépines sont très largement utilisées en médicine pour soulager l’anxiété et l’insomnie. Il s’agit de substances synthétiques, normalement produites par l’industrie pharmaceutique et qui se présentent sous forme de comprimés, de gélules et occasionnellement de solution injectable. Elles agissent en tempérant l’activité du système nerveux central (SNC). Le chlordiazépoxide (Librium®) fut la première benzodiazépine synthétisée en 1957 avant son introduction en médecine en 1961. Les benzodiazépines sont sous contrôle international.
Chimie
Le nom systématique complet (UICPA) du noyau du groupe des benzodiazépines (CAS 12794-10-4) est le 2,3-diazabicyclo[5.4.0]undéca-3,5,7,9,11pentaène. Les différentes benzodiazépines portent divers substituants sur ce squelette de base.
Le diazépam (CAS 439-14-5) est l’une des benzodiazépines les plus connues (Valium®). Selon la nomenclature UICPA, son nom systématique complet est le suivant: 9-chloro-2-methyl-6-phenyl-2,5-diazabicyclo[5.4.0]undeca-5,8, 10,12-tetraen-3-one ou 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-one.
Structure moléculaire: Diazepam
Formule moléculaire: C16H13CIN2O
Poids moléculaire: 284.7
Forme physique
Comprimés, gélules, substances injectables (e.g. diazépam, lorazépam, midazolam), suppositoires.
Pharmacologie
Les benzodiazepines constituent un groupe de dépresseurs du SNC qui induisent des sensations de calme (anxiolyse), de somnolence et d’endormissement. Elles agissent en facilitant la liaison du neurotransmetteur inhibiteur GABA à divers récepteurs des GABA dans le SNC. Comme elles ont moins tendance que les médicaments antérieurs (tels les barbituriques) à induire une dépression du SNC susceptible d’être fatale, les benzodiazépines sont largement utilisées en médecine pour le traitement de l’anxiété (anxiolytiques) et de l’insomnie (sédatifs/hypnotiques) ainsi que d’autres états pathologiques comme les bouffées de panique et les troubles qui y sont associés. Il n’existe pas de distinction claire entre anxiolytiques et hypnotiques, puisque la plupart des anxiolytiques provoquent le sommeil s’ils sont pris la nuit et la plupart des hypnotiques auront un effet sédatif s’ils sont pris pendant la journée.
La vitesse à laquelle les différentes benzodiazépines sont métabolisées sous des formes actives sur le plan pharmacologique, et en particulier leur demi-vie, sont variables (voir Tableau 1). Les produits d’action rapide ont une demi-vie de moins de 24 heures, comme le midazolam; les composés à action intermédiaire, comme le nitrazépam, ont des demi-vies d’une durée de plus de 24 heures, alors que les composés à action Longueue, comme le diazépam, ont des demi-vies de plus de 48 heures. Ces demi-vies varient selon les individus et, chez les sujets âgés, ces substances ont tendance à être éliminées plus lentement. C’est pourquoi, chez ces sujets, le risque d’apparition d’effets indésirables, tels que somnolence, ataxie (démarche titubante), confusion mentale, altération du jugement et amnésia antérograde est plus élevés. Ces produits présentent également un risque considérablement accru de provoquer, chez les personnes âgées, des effets indésirables comme des pertes de conscience, une diminution de la fonction cognitive et une incapacité à conduire, bien que cette dernière ne soit pas limitée aux personnes âgées. Les études européennes de prévalence moontrent que, hormis l’alcool, les benzodiazépines sont, avec le cannabis, les substances psychoactives les plus couramment détectées dans la population des conducteurs. Des études expérimentales montrent que ces substances diminuent l’aptitude à conduire et que, si elles sont consommées avec de l’alcool, elles augmentent considérablement le risque d’être impliqué dans, ou responsable d’un accident de la route.
Une intoxication aux benzodiazépines peut être associée à une dés-inhibition du comportement aboutissant éventuellement à un comportement hostile ou agressif. Cet effet est peut-être plus fréquent lorsque les benzodiazépines sont prises en association avec de l’alcool. La consommation combinée d’alcool et de benzodiazépines accroît également le risque d’overdose fatal puisqu’il s’agit dans les deux cas de dépresseurs du SNC. Une interaction fatale similaire peut se produire lorsque des opiacés sont pris avec des benzodiazépines dans le cadre d’une polytoxicomanie. Un nombre considérable d’usagers de drogues à problème avalent, «sniffent» ou s’injectent de fortes doses de benzodiazépines afin d’accroître les effets euphorisants des opiacés ou de réduire les effets désagréables des psychostimulants. Le Rapport annuel sur l’état du phénomène de la drogue en Europe de l’OEDT souligne le fait que l’usage concomitant de benzodiazépines et d’opiacés constitue un facteur de risque majeur dans les décès dus aux drogues. Outre le risque accru d’overdose, si le produit est injecté, l’utilisateur se trouve également exposé aux maladies courantes spécifiques des injections, comme les lésions tissulaires, la gangrène ainsi que la transmission du VIH et de l’hépatite C.
Il existe également un risque de développer une dépendance croisée aux benzodiazépines. Les benzodiazépines utilisées à des fins médicales doivent être réservées au soulagement à court terme de l'anxiété ou de l’insomnie lorsque celles-ci sont sévères et invalidantes. En effet, une tolérance et une dépendance peuvent apparaître après quelques semaines d’utilisation seulement. Les signes et les symptômes d’un état de manque peuvent être classés comme majeurs ou mineurs, à l’instar de ceux du syndrome alcoolique. D’après cette classification, les symptômes mineurs sont l’anxiété, l’insomnie, et les cauchemars, tandis que les symptômes majeurs sont les troubles de la perception, la psychose, l’hyperpyrexie et les convulsions sévères.
Tableau 1: Liste des benzodiazépines sous contrôle international
| Nom | Durée d’action | Nom commercial majeur | CAS No. |
|
Sedative/hypnotics |
|||
| Brotizolam | Courte | Lendormin® | 57801-81-7 |
| Estazolam | Intermédiaire | Pro-Som® | 29975-16-4 |
| Flunitrazepam | Courte/Intermédiaire | Rohypnol® | 1622-62-4 |
| Flurazepam | Longue | Dalmane® | 17617-23-1 |
| Haloxazolam | Longue | Somelin® | 59128-97-1 |
| Loprazolam | Intermédiaire | Dormonoct ® | 61197-73-7 |
| Lormetazepam | Courte | Noctamid® | 848-75-9 |
| Midazolam | Courte | Versed® | 59467-70-8 |
| Nimetazepam | Longue | Erinin® | 2011-67-8 |
| Nitrazepam | Intermédiaire | Mogadon® | 146-22-5 |
| Temazepam | Courte | Normison® | 846-50-4 |
| Triazolam | Courte | Halcion® | 28911-01-5 |
|
Anxiolytics |
|||
| Alprazolam | Courte | Xanax® | 20981-97-7 |
| Bromazepam | Longue | Lexotan® | 1812-30-2 |
| Camazepam | Albego® | 36104-80-2 | |
| Chlordiazepoxide | Longue | Librium® | 438-41-5 |
| Clobazam | Longue | Frisium® | 22316-47-8 |
| Clonazepam | Intermédiaire | Rivotril® | 1622-61-3 |
| Clorazepate | Longue | Tranxene® | 57109-90-7 |
| Clotiazepam | Courte | Trecalmo® | 33671-46-7 |
| Cloxazolam | Longue | Sepazon® | 24166-13-0 |
| Delorazepam | Longue | En® | 2894-67-9 |
| Diazepam | Longue | Valium® | 439-14-5 |
| Ethyl oflazepate | Longue | Meilax® | 29177-84-2 |
| Fludiazepam | Courte | Erispan® | 3900-31-00 |
| Halazepam | Longue | Pacinone® | 23092-17-3 |
| Ketazolam | Longue | Anseren® | 27223-49-1 |
| Lorazepam | Courte/Intermédiaire | Ativan® | 846-49-1 |
| Medazepam | Longue | Nobrium® | 2898-12-6 |
| Nordazepam | Longue | Stilny® | 1088-11-5 |
| Oxazepam | Courte | Serax® | 604-75-1 |
| Oxazolam | Longue | Tranquit® | 27167-30-2 |
| Pinazepam | Longue | Domar® | 52463-83-9 |
| Prazepam | Longue | Centrax® | 2955-38-6 |
| Tetrazepam | Courte | Clinoxan® | 10379-14-3 |
Benzodiazepines, aggressions sexuelles et autres délits
Le flunitrazépam (Rohypnol®) est la benzodiazépine la plus souvent associée par les médias à des agressions sexuelles facilitées par la drogue, généralement appelées «viol par une personne connue de la victime». Cependant les analyses toxicologiques médico-légales montrent qu’en fait un très petit nombre seulement de ces agressions sexuelles sont liées à l’utilisation de flunitrazépam. Un certain nombre d’études, citées dans la fiche technique de l’OEDT sur Les agressions sexuelles facilitées par les drogues ou l’alcool (OEDT 2008), suggèrent que, dans ces cas-là, le problème de l’alcool et d’autres benzodiazépines est sous-estimé. D’autres études ont révélé l’utilisation subreptice de benzodiazépines pour faciliter des vols. Les analyses médico-légales sont dans l’impossibilité de faire clairement la part entre les produits ajoutés subrepticement aux boissons et l’utilisation délibérée ou sur prescription de benzodiazépines, cependant certains types d’analyses des cheveux peuvent différencier une utilisation à long terme d’une ingestion unique.
Synthèse
Les benzodiazépines sont synthétisées par l’industrie pharmaceutique et chimique, souvent à l’aide de méthodes brevetées. Même si la quasi totalité des benzodiazépines est fabriquée par l’industrie pharmaceutique, on trouve sur Internet des informations décrivant une série de méthodes de préparation du diazépam en utilisant comme précurseurs le 5-chloro-N-méthyl-isatoicanhydride et la 2-amino-5-chlorobenzophénone.
Mode de consommation
Les benzodiazépines sont généralement avalées sous forme de comprimés, mais elles peuvent être injectées à des fins médicales ou non médicales, et un usage illicite par voie intra-nasale («sniffées») a parfois été signalé.
Autres dénominations
Il existe de nombreux synonymes et noms brevetés pour désigner les 35 benzodiazépines sous contrôle international. Lorsqu’elles ont été introduites sur le marché, elles étaient initialement qualifiées de manière trompeuse de tranquillisants «mineurs» pour les distinguer des tranquillisants «majeurs» utilisés comme anti-psychotiques.
Les termes employés par les usagers sont notamment benzos, tranx, roche, bleu, bouche bleue, «roofies» (Rohypnol®), «mother’s little helpers» ,«duck eggs» (temazépam), «V’s».
Analyse
La plupart des benzodiazépines, dont le diazépam, prennent une couleur orangée lorsqu’elles sont ajoutées à un mélange de formaldéhyde et d’acide sulfurique concentré, puis chauffées à 100° C pendant 1 minute (il s’agit d’une variante du test de Marquis, qui comprend un traitement par la chaleur). Le flunitrazépam donne une coloration rose. Les benzodiazépines donnent également une coloration rouge violacée ou rose au test de Zimmerman. Le spectre de masse du diazépam montre un ion majeur à m/z = 256 et d’autres à 283, 284, 285, 257, 255, 258 et 286. Les ions majeurs du témazépam (poids moléculaire 300,7) se trouvent à 271, 273, 300 et 272, alors que ceux du flunitrazépam (poids moléculaire 313,28) se trouvent à 285, 312, 313 et 286. En spectrométrie de masse-chromatographie en phase gazeuse, la limite de détection du diazépam dans le sang est de 0,2 à 20 µg/l. En spectrométrie de masse-chromatographie en phase liquide à haute performance, la limite de détection dans le sérum ou l'urine est de 2 µg/l.
Les concentrations thérapeutiques typiques sont comprises entre 0,1 et 1,0 mg/l, alors que les effets toxiques se produisent à des taux supérieurs à 1,5 mg/l. Les cas de décès (rares lorsqu’une seule drogue est impliquée) peuvent se produire à des taux supérieurs à 5 mg/l.
Contrôle
Trente-trois benzodiazépines ont été inscrites en 1984 (Tableau 1) au Tableau IV de la convention de 1971 de l’ONU sur les substances psychotropes. Le midazolam (1990) et le brotizolam (1995) ont été ajoutés au tableau ultérieurement. En 1995, le flunitrazépam (CAS 1622-62-4) a été transféré du Tableau IV au Tableau III lorsque l’Organe international de contrôle des stupéfiants (OICS) a déclaré qu’il s’agissait de l’une des benzodiazépines les plus couramment utilisées comme stupéfiant et détournées pour entrer dans le marché illicite.
Le phénazépam (fénazépam) (CAS 51753-57-2) qui est utilisé dans la pratique médicale dans certains pays à l’extérieur de l’Union européenne ne figure pas dans le Tableau IV de la convention sur les substances psychotropes de 1971.
Disponibilité des benzodiazépines pharmaceutiques
L’OICS a mentionné qu’en 2006, la production licite totale de benzodiazépines dans le monde était d’au moins 180 tonnes, dont 56 tonnes de diazépam. Entre 1997 et 2006, les principaux pays producteurs étaient l’Italie (32 %), l’Inde (19 %), la Chine (11 %) et l’Allemagne (10 %).
Publications
Bibliographie
Ashton, H. (2002), ‘Benzodiazepine abuse’, dans Caan, W. et De Belleroche, J. (editors) Drink, drugs and dependence: from science to clinical practice, Routledge, Londres.
Bramness, J., Skurtveit, S. et Morland, J. (2002), Clinical impairment of benzodiazepines — relation between benzodiazepine concentrations and impairment in apprehended drivers, Drug and Alcohol Dependence, Volume 68, No. 2, pp. 131–41.
Glass, J., Lanctôt, K. L, Herrmann, N., Sproule, B. A. et Busto, U.E. (2005), Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits, British Medical Journal, Volume 331, No. 7526, pp. 1169-1173.
Hibell, B., Andersson, B., Bjarnasson, T. et al. (2004), The ESPAD report 2003: alcohol and other drug use among students in 35 European countries, le Conseil suédois pour l'informationsurl'alcoolet lesdrogues(CAN) et le Groupe Pompidou du Conseil de l’Europe.
Hindmarch, J., Beaumont, G., Brandon, S. et Leonard, B.E. (editeurs) (1990), Benzodiazepines: current concepts — biological, clinical and social perspectives, John Wiley & Sons, Chichester.
Organe International de Contrôle des Stupéfiants (2007), Psychotropic Substances, Statistics for 2006: Assessments of Annual Medical and Scientific Requirements for Substances in Schedules II, III and IV of the Convention on Psychotropic Substances of 1971, United Nations Publications, New York.
Programme International sur la Sécurité Chimique, ‘Benzodiazépines’, Monographies d'information sur les poisons, Organisation Mondiale de la Santé, Genève. (http://www.inchem.org/documents/pims/pharm/pimg008.htm)
King, L.A. et McDermott S. (2004), ‘Drugs of Abuse’, dans Moffat, A.C., Osselton, M.D. et Widdop, B. (editeurs), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, 3ème édition, Volume 1, pp. 37–52, Pharmaceutical Press, Londres.
Moffat, A.C., Osselton, M.D. et Widdop, B. (editeurs) (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, 3ème édition, Volume 2, Pharmaceutical Press, Londres.
Royal College of Psychiatrists (1997), Benzodiazepines: risks, benefits or dependence. A re-evaluation, Council Report CR59, Londres.
Sadockn B.J. et Sadockn V.A. (editeurs) (2004), Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, 8ème édition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphie.
Nations Unies (2006), Dictionnaire multilingue des stupéfiant et des substances psychotropes, Nations Unies, New York.
Nations Unies (1997), Recommended Methods for the Detection and Assay of Barbiturates and Benzodiazepines in Biological specimens, Manual for Use by National Laboratories, Nations Unies, New York.
Nations Unies (1988), Recommended Methods for Testing Benzodiazepines under International Control, Manual for Use by National Narcotics Laboratories, Nations Unies, New York.